Exploration du potentiel inhibiteur des curcuminoides sur la P450 aromatase : criblage et recherche d’un effet modulateur à intérêt thérapeutique.

Abstract

Depuis déjà plusieurs décennies, les curcuminoides -substances naturelles extraites du curcuma- ont fait l’objet d’une multitude de recherches et travaux visant à mettre en évidence leurs propriétés pharmacologiques. Leurs effets préventifs, protecteurs et curatifs ont été largement étudiés dans l’inflammation, le stress oxydant et la cancérologie. Ce travail a comme objectif l’exploration du potentiel d’action des curcuminoides sur la P450 aromatase, enzyme clé responsable de la conversion irréversible des androgènes en oestrogènes et dont la dérégulation a été décrite dans l’infertilité et les cancers hormonodépendants. Deux approches ont été effectuées : une approche bio-informatique de docking moléculaire entre la P450 aromatase et les différents ligands (curcuminoides, inhibiteurs de l’aromatase commercialisés : anastrozole, letrozole et exémestane). L’approche expérimentale a consisté en l’injection journalière de la curcumine (60mg/kg) et de l’exémestane (0.1mg/kg) à des souris mâles, suivie par une étude histologique de l’appareil reproducteur. Les résultats du docking moléculaire nous ont permis d’observer l’implication de deux acides aminés (ARG115, ALA438) pour la curcumine, la demethoxycurcumine et la bisdemethoxycurcumine avec des énergies de liaison de 6.08 kcal/mol, -2.83 kcal/mol et -7.50 kcal/mol respectivement. Ces mêmes acides aminés sont impliqués dans l’interaction de l’anastrozole et le letrozole avec l’aromatase et aboutissant à des énergies de liaison de -7.63 kcal/mol et 4.49 kcal/mol respectivement. Deux liaisons hydrogènes ont été établies entre l’exémestane et GLN428 et LYS440 avec une énergie de liaison de -0.63 kcal/mol. Ces mêmes acides aminés gouvernent l’interaction curcumine-androgènes. Les résultats de l’étude histologique du testicule des souris traitées à la curcumine et à l’exémestane montrent la présence d’un effet histologique similaire entre les deux molécules mais d’intensité différente. Les deux traitements ont induit un ralentissement de la spermatogenèse, causé par un défaut de la spermiogénèse avec un relâchement du tissu interstitiel. Ces effets sont similaires à ceux observés chez les souris mutantes pour l’aromatase (ArKO) et celles traitées aux anti-aromatases. L’épididyme des souris traitées a l’exémestane et à la curcumine montre la présence d’un tissu conjonctif dense et riche en cellule musculaires lisses. L’ensemble des résultats obtenus laisse attribuer un rôle très important aux oestrogènes dans la spermatogenèse et le remodelage de la matrice extracellulaire. En conclusion, tous les membres de la famille des curcuminoides ont présenté via docking moléculaire un effet inhibiteur potentiel sur la P450 aromatase avec une action très puissante de la bisdemethoxycurcumine. Les résultats de l’étude histologiques montrent un effet fortement similaire entre l’exémestane et la curcumine confirmant les résultats de l’approche bio-informatique et permettant de conclure que la curcumine est une molécule anti-aromatasique dont l’usage en thérapeutique semble très prometteur.