Le GPER1 (G-Protein Coupled Estrogen Receptor1) constitue-t-il un récepteur important des oestrogènes chez le mâle ? Criblage de certains modulateurs et impact de son inhibition sélective.

Abstract

L'estradiol (E2), hormone clé impliquée dans plusieurs fonctions biologiques dont la reproduction masculine, exerce son action via les récepteurs classiques des oestrogènes ERs. Cependant, l’action de l’E2 peut être induite par le biais d’un nouveau récepteur membranaire couplé aux protéines G récemment décrit et appelé GPER1 (G Protein-Coupled Estrogen Receptor 1). Face à cette multitude de récepteurs, nous avons posé la question suivante : Le GPER1 constitue-t-il un récepteur important des oestrogènes chez le mâle ? Afin de répondre à cette question, nous avons entrepris une étude subdivisée en deux étapes. La première étape, dite d’orientation, consiste en une approche in silico de docking moléculaire, et ayant comme objectif le criblage des modulateurs du GPER1. La deuxième étape repose sur une expérimentation, étayée sur l’approche bio-informatique, et ciblant l’inhibition sélective du GPER1 par le G36 avec la prise en considération de l’état physiologique des ERs. Après modélisation de la structure tridimensionnelle du GPER1, l’amarrage des différents ligands a été effectué via SWISS-DOCK suivi d’un scoring par le logiciel UCSF Chimera. Cette analyse nous a permis de sélectionner les ligands les plus puissants à savoir le G36 et le Fulvestrant. Dans l’approche expérimentale, quatre lots de souris mâles adultes ont été constitués. Le premier lot a subi par voie intrapéritonéale, des injections journalières de 1.8μg/souris de G36. Le second a reçu par voie intramusculaire, des doses hebdomadaires de 9mg/souris de Fulvestrant. Ces deux lots ont été comparés aux lots 3 et 4, servant de témoins, et traités respectivement avec de l’huile de ricin et du NaCl. Après sacrifice, nous avons évalué l’effet des deux traitements sur les poids vifs des souris, le poids des organes génitaux et la structure histo-fonctionnelle des testicules et des épididymes. L’inhibition sélective du GPER1 par le G36 n’a pas induit un effet notable sur les poids vifs des animaux et les poids des organes, à l’inverse du traitement au Fulvestrant qui a provoqué une diminution des poids corporels et testiculaires. L’étude histologique a montré des remaniements morpho-fonctionnels. Au niveau testiculaire, le lot du G36 a connu une atteinte des spermatocytes et une extrusion des cellules germinales vers la lumière tubulaire ; tandis que le groupe traité au Fulvestrant a manifesté un blocage de la spermiogénèse et une hyperplasie des cellules de Leydig. Dans la région proximale de l’épididyme, nous avons observé une accumulation de la matrice extracellulaire dans le milieu interstitiel des souris traitées au G36 et une vacuolisation de l’épithélium épididymaire des souris traitées au Fulvestrant. En conclusion, l’ensemble des données obtenues aussi bien par docking moléculaire que par approche histologique laisse attribuer au GPER1 un rôle important dans la biologie de la reproduction à l’instar des récepteurs classiques.